上海药物所解析生长抑素受体5与天然肽和药物分子的激活机理

　　  生长抑素受体（SSTRs）是一类G蛋白偶联受体，共有五种亚型（SSTR1-SSTR5）。其中，SSTR5是内分泌疾病和肿瘤治疗的潜在靶点。

　　  生长抑素（SST）是SSTRs的天然配体。皮质抑素（CST）是一种与所有SSTRs亚型亲和力很高的神经肽，与SST具有高度的结构同源性。然而，CST识别和调控SSTRs的作用机制尚不明确。

　　  CST17与SST14均能够激活SSTR5，但激活机制未知。美国食品药品监督管理局批准的生长抑素激动剂合成药物奥曲肽（octreotide）对SSTR2具有较高亲和力，并可以有效激活SSTR5，已用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤等疾病。

　　  尽管多种靶向SSTRs的SST类似物已被开发并用于临床，但由于SSTR亚型之间序列高度同源，开发出能够高选择性调控特定亚型并最大限度减少非靶向效应的药物具有挑战性。因此，阐明SSTR5与配体识别和激活的分子机制，对设计新型高选择性SSTR5激动剂具有积极意义。

　　  近日，中国科学院上海药物研究所徐华强与赵丽华团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上在线发表了题为Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists的研究论文。该研究利用冷冻电子显微镜技术，解析了天然多肽激动剂CST17和临床抗肿瘤药物octreotide分别激活SSTR5并结合下游Gi蛋白的三维复合物结构，分辨率分别为2.7和2.9埃。

　　  该研究发现，CST17和octreotide的结合会引起SSTR5中由TM3和TM6组成的“疏水锁”重排，并导致TM6向外运动，从而使Gi蛋白与受体结合并启动下游信号传导。结构和功能分析显示，SSTR5细胞外环坏区ECL2和ECL3对CST17与octreotide具有不同的识别模式，解释了它们作为激动剂的选择性差异，阐明了SSTR5的激活机制和与肽激动剂识别的分子基础，为针对SSTR5开发新型高选择性、低副作用的药物来治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤等疾病奠定了结构基础。

　　  研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、中国科学院青年创新促进会会员项目以及上海市等的支持。该研究的冷冻电镜数据由上海药物所高峰电镜中心收集。

　　上海药物所解析生长抑素受体5与天然肽和药物分子的激活机理